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Pet illness動物の病気

組織球増殖性疾患

>>>犬の組織球増殖性疾患とは?

組織球とは白血球の一種で免疫機能に関与する単核細胞と呼ばれるグループに属します。骨髄で産生され、体外からの異物ウイルスなどに反応しそれらを排除すして体を病気から守るために働きます。組織球増殖性疾患は、これらの細胞の誤った”過剰反応”や”腫瘍性に増殖”して引き起こされる病気とされており、原因となる組織球の種類や”病気のかたち”、病態により分類されています。

一部を除き、そのほとんどが組織球の中の抗原提示細胞とよばれる皮膚ランゲルハンス細胞間質樹状細胞マクロファージに由来します。

犬において定義されているのは以下の4種類です。

① 皮膚組織球腫
② 皮膚組織球症(反応性組織球症)
③ 全身性組織球症(反応性組織球症)
*その発生部位や病態などから区別されています。
④ 組織球肉腫

 

>>>組織球増殖性疾患の種類とは?

① 皮膚組織球腫
表皮ランゲルハンス細胞(樹状細胞)に由来する腫瘍です。組織球増殖性疾患のなかで最もよくみられる良性腫瘍です。どの年齢でも発生しますが4歳以下の若齢犬で多く見られ、ダックスフンド、ボクサーが好発犬種とされています。

よく発生する部位は頭頂部耳介四肢です。単一で孤立性の腫瘤を形成し、比較的急速(1〜4週間)に成長します。外観は固く赤みを帯びて脱毛したドーム状の結節で、表皮の下の真皮に発生します。
>皮膚組織球種について詳しく

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②皮膚組織球症(反応性組織球症に分類)

皮膚組織球腫に類似していますが、由来する細胞間質樹状細胞とされています。2〜13歳の年齢で多く、好発犬種としてシェルティーコリーがいます。    

好発部位は頭・頸部会陰部陰嚢四肢などで、まれに鼻梁部鼻粘膜にも発生します。真皮発赤した脱毛や潰瘍を伴う結節を形成し、多発性にみられることもあります。その場合1〜5cm程度の大きさの結節が、数個から多いと50個以上発生しますが、細菌などによる二次感染を起こさない限り”痛み”や”痒み”などの症状はあまりみられません。

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③全身性組織球症(反応性組織球症に分類)

由来は皮膚組織球症と同く間質樹状細胞ですが、皮膚を始め、鼻腔眼瞼強膜リンパ節肝臓脾臓など内臓を含む全身に発生、転移します。
2歳以上の若齢犬〜中齢犬に発生し、バーニーズ・マウンテンドッグなどの大型犬に多く見られます。
病変眼瞼口吻鼻鏡四肢陰嚢が重度になりやすく、脾臓肝臓骨髄鼻腔にも広がります。
皮膚には多中心性脱毛潰瘍を伴った結節を形成します。皮膚病変は、1〜4cm程度の結節皮下に多発して拡大しますが、痛みや痒みはあまりありません。病状が進むと食欲不振体重減少呼吸促迫結膜充血などの症状が見られます。

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④組織球肉腫(悪性組織球症)

悪性腫瘍であり、間質樹状細胞由来のものと、マクロファージ由来のものがあります。どちらに由来するかで腫瘍の進行速度や予後に違いがあります。

中〜高齢犬で稀に見られ、バーニーズ・マウンテンドッグを始めとし、ラブラドールゴールデンフラットコーテッドレトリーバーロットワイラーなどの大型犬に多く発生します。

〇間質樹状細胞由来組織球肉腫
生体の様々な部位に発生し、体の一部~全身に多発するタイプがあります。
病変脾臓リンパ節骨髄などに発生する場合が多く、中枢神経肝臓腎臓などに転移して広がる傾向があります。皮膚にはあまり病変を作りませんが、皮膚にできる場合には多発性の”硬く”、脱毛潰瘍を伴う結節を作ります。

症状体重減少食欲低下昏睡中枢神経症状呼吸促迫などが見られ、マクロファージ由来のものよりは生存期間は長いとされていますが、予後は良くありません。

〇マクロファージ由来血球貪食性組織球肉腫
このタイプの組織球肉腫は著しい脾腫(ひしゅ:脾臓が大きくなることを伴い、貧血血小板減少症などの血球減少症が認められます。この病態では貧血が急速に進行し、低アルブミン血症などの合併症を併発するため予後は不良です。

 

>>>犬の組織球増殖性疾患の治療法は?

未処置でも数か月以内に”自然消失””する場合が多く、退縮しない場合は手術凍結療法(クライオサージェリー)が効果的と言われています。特に中年齢以降で発生した場合は退縮しにくい傾向がありますので、外科的摘出する場合も多くあります。

自然消失しない場合や悪化傾向がある場合、内科的治療を行った場合には約半数が免疫抑制量副腎皮質ステロイド薬に反応し、他にシクロスポリンなどの免疫抑制剤を併用する場合もあります。外科的切除が有効な場合もありますが、多発するため別の部位に再発を繰り返すことが多く見られます。
全身症状は見られませんが、多くは長期間のステロイドなどによる免疫抑制療法が必要になるため、薬剤副作用などにも注意しなくてはなりません。

多くの症例では長期間の治療が必要となります。を休止して比較的長い期間にわたり無症状の状態で寛解に至る場合もありますが、寛解を維持するために治療をし続けなければならない場合もあります。

予後は警戒を要するものから不良なものまで様々ですが、内臓への転移が進行すると治療が困難な場合もあります。
外科手術抗がん剤のような薬物を用いる化学療法により、病変が限られる場合は寛解することもありますが、全身に広がってしまった場合の予後は良くありません。

 

>>>犬の組織球増殖性疾患の診断は?

全てのタイプに共通して、腫瘍を完全あるいは部分切除して病理学的検査を行うことで確定診断します。感染症による組織球浸潤を除外するために、原因となっている組織球の分類を行う特殊染色が必要になる場合もあります。

 

>>>犬の組織球増殖性疾患の予後は?

どのタイプの腫瘍かによって予後は大きく変わります。

①皮膚組織球腫良性腫瘍であり転移もしないため経過は良好です。
②皮膚組織球症は内科治療にうまく反応すれば、比較的長期的な経過を辿ります。
③全身性組織球症④組織球肉腫に関しては、内臓転移した場合には重大な合併症を起こして、症状が重篤化します。特に④組織球肉腫はそうした傾向が強く、良好な予後は望めないでしょう。
全てのタイプにおいて、腫瘍の早期発見と病理診断が治療成功への第一歩となります。

 

組織球増殖性疾患について

組織球増殖性疾患は、ヒトでは樹状抗原提示細胞またはマクロファージの反応性および腫瘍性増殖とされています。イヌやネコにおいても組織球の同様なふるまいが確認されており、原因となる細胞の由来や病態による分類が行われつつあります。
現在のところイヌで定義された組織球増殖性疾患として

①皮膚組織球腫
②反応性組織球症(皮膚もしくは全身性組織球症)
③組織球肉腫
の3つの大分類が挙げられています。

次に、これらの由来となる組織球とはどういった細胞なのか、イヌにおけるこの3つの病気のがどうふるまうのか、どのような病理組織学的な特徴があるのかについてピックアップしたいと思います。

◎組織球について
組織球と呼ばれる細胞は、実際には多様な免疫担当細胞を含んでいますが、その機能的な分類から一般に体に侵入した異物を貪食(どんしょく)して処理する「抗原処理細胞」と、処理された異物の特徴をマーキングして他の免疫担当細胞に伝える「抗原提示細胞」に大別されています。

抗原提示細胞の主なものとしては、皮膚ランゲルハンス細胞間質樹状細胞などが挙げられます。
抗原処理細胞は血液中の単球や組織中のマクロファージと呼ばれる細胞です。
①皮膚組織球腫、②反応性組織球症、③組織球肉腫はその一部を除き、ほとんどが抗原提示細胞由来とされています。


①皮膚組織球腫

○由来
イヌの皮膚組織球腫の由来は皮膚ランゲルハンス細胞とされています。この細胞表皮ケラチノサイトの間に存在する樹状抗原提示細胞です。

○臨床的特徴
一般的に良性腫瘍として扱われており、急速(1~4週間)に増大するものの1~2ヶ月後に自然に退縮します。
通常直径2.5cm以下のドーム状の腫瘤を形成し、脱毛や潰瘍は一般的に見られます。
どの年齢でも発生しますが、特に3歳未満の若齢犬に好発することが分かっています。
組織球腫の由来はランゲルハンス細胞であり、局所リンパ節に遊走しやすいという特徴を持っています。そのため、無痛性のリンパ節症が比較的良く見られるようです。

(弊社のデータとしては半数の症例が3才以下であり、残りの半数は4才から高齢までと様々です。発生部位は口唇部と耳介部にかなり好発する印象があります。)

○病理組織学的特徴
組織球系細胞の特徴を有する単一の円形細胞のシート状増殖からなります。
腫瘍の形状の特徴として、頂上部が大きく基部が狭いという逆台形や楔形のいわゆる“トップヘヴィー”な輪郭を呈します。これは後述する反応性組織球症との重要な鑑別点の一つになります。
腫瘍の退縮はリンパ球介在性であり、退縮期には基部から腫瘍全体へとリンパ球の浸潤が広がります。またそれに伴い、反応性の組織球の浸潤や多発性の壊死巣も見られるようになります。
後期にはリンパ球の浸潤像などで腫瘤が埋め尽くされ、組織球腫細胞が真皮浅層に僅かに残るのみとなり得ます。

②反応性組織球症(皮膚組織球症)
③反応性組織球症(全身性組織球症)


○由来
反応性組織球症の由来は活性間質樹状細胞とされています。ランゲルハンス細胞と異なり間質に存在する樹状細胞であり、免疫表現型的にはE-カドヘリンの発現の有無によって鑑別されます。

(しかしながらE-カドヘリンの染色は事実上困難です。従いまして組織球腫との鑑別には増殖細胞の分布や上皮内増殖(組織球腫)の有無などにより鑑別することが多いのが実情です。)

○臨床的特徴
・皮膚組織球症
良性の挙動を取る組織球の集合体であり、皮膚や皮下組織に限局します。多発性のこともあります。
若齢犬に発生する傾向がありますが、ある研究で2~11歳の範囲で発生があると報告されています。好発犬種は特定されていません。
頭部、耳介、四肢、陰嚢が一般的に報告されている病変部位であり、鼻平面や鼻粘膜にも発生します。
免疫抑制療法にしばしば反応し、自然退縮の報告もあります。

・全身性組織球症
主に発生する部位は皮膚や皮下組織ですが、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓、肺、眼瞼や強膜など他の器官にも発生します。
発症年齢は3~9歳であり、好発犬種として現在のところバーニーズ・マウンテンドッグ、ロットワイラー、ゴールデン・レトリバー、ラブラドール・レトリバー、アイリッシュ・ウルフハウンドが挙げられています。
病変は増大と退縮を繰り返しますが、一般的に自然寛解は起こらないとされています。臨床経過はしばしば長期化しますが、この疾患により死の転帰を辿ることは稀のようです。
臨床徴候は発生する部位によりますが、元気消失や食欲不振、体重減少、結膜炎、呼吸困難は一般的に生じるようです。

○病理組織学的特徴
皮膚組織球症も全身性組織球症も、細胞形態学的には良性組織球の浸潤という点で一致しています。
いずれも皮膚病変の組織像は同一です。真皮中層から皮下表層においての浸潤が顕著であり、その病変の輪郭はいわゆる“ボトムヘヴィー”と表現され、皮膚組織球腫の“トップヘヴィー”な増殖との重要な鑑別点の一つになります。
組織球は多中心性、小結節性、血管中心性に浸潤し、しばしば血管への侵入も認められます。それに伴う血管障害により、虚血性の組織壊死が生じる場合もあります。
リンパ球や好中球の浸潤も様々な程度で認められ、リンパ球が浸潤細胞の50%に及ぶ場合もあります。


④組織球肉腫

○由来
組織球肉腫の由来は間質樹状細胞とされています(血球貪食性組織球肉腫を除く)。反応性組織球症の由来細胞である活性間質樹状細胞とはCD4やThy-1の発現の有無により区別されます(現実問題としてこれらの染色は一般の施設ではできません)。


○臨床的特徴
悪性に分類される限局性またはび慢性の組織球の腫瘍性増殖です。
発生年齢は2~13歳であり、様々な品種で発生が報告されていますが、代表的なものにはバーニーズ・マウンテンドッグ、ロットワイラー、ゴールデン・レトリバー、ラブラドール・レトリバーが挙げられます。
限局性組織球肉腫は一般的に皮下組織(特に四肢。その場合は関節周囲の発生もあります)、脾臓、舌、肺、脳幹、鼻腔、椎骨および硬膜外腔とされています。限局的な浸潤性増殖を示し、後期には局所リンパ節転移や遠隔転移を起こします。原発腫瘍の早期広範囲切除はより良好な転帰を示すとされています。
び慢性組織球肉腫は過去に「悪性組織球症」と報告された疾患と同一のものです。広範囲な転移を伴う体内臓器の悪性腫瘍として発生します。時に皮膚や皮下組織にも病変は形成されます。一般的に体内に広範囲に病変が広がった状態で発見されるため外科的手術が適用外であり、長期生存に有用な化学療法も確立されていないため予後は悪いとされています。

○病理組織学的特徴
組織球由来の腫瘍細胞の境界不明瞭な局所浸潤性の増殖からなります。
腫瘍細胞はび慢性、もしくは多発性の融合結節を形成しながら増殖します。
円形や紡錘形の細胞形態を呈し、しばしば軟部組織肉腫や他の円形細胞腫瘍と類似します。
空胞化した細胞質を有する腫瘍細胞や多核の腫瘍巨細胞が認められることもあります。
多発性の壊死は一般的に見られ、しばしば壊死巣に対し腫瘍細胞が柵状に配列する所見が認められます。
リンパ球の浸潤が様々な程度で認められます。


パソラボより
上記の疾患の中にはそのサブタイプとされる疾患(例:ランゲルハンス細胞組織球症など)もありますが、今回は解説を省略させて頂きました。

組織球増殖性疾患は免疫染色により鑑別するということも書かれていますが、免疫染色で用いる抗体で市販されているものは一部であり、他は海外の一部の先生によるオリジナルです。また凍結切片(ホルマリン固定ではない)を用いるものが多く、弊社も含めてコマーシャルベースの会社では対応できないのが通常です。従いまして、現状ではこれらの知識は学問上の話であり、通常の検査においてあまり現実的な話とは言えません。

皮膚組織球症と全身性組織球症は皮膚病変のみを観察して鑑別することは、多くの場合困難です。また、いずれにも分類し難い疾患というものも時に経験し、まだ未知な部分が多くの疾患群です。

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文責:あいむ動物病院西船橋 宮田知花

2019.08.17

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